Londra, 1889.
Ünlü dedektif Sherlock Holmes’un küçük kız kardeşi Enola Holmes, annesinin âniden ortadan kaybolmasının ardından tek başına yaşamaya karar verir.
Ağabeylerinin dikkatini atlattıktan sonra sahte bir kimlik altında, kayıp arama uzmanı olarak kendi bürosunu açar. Ancak ilk müşterisi bizzat Dr. Watson olur – Enola’yı bulmak isteyen ama onun kim olduğunu fark etmeyen Dr. Watson.
Enola, Watson’a yardım edemese de onun söz ettiği başka bir olaya ilgi duyar: Lo ...